Wer bin ich: Kann die Identitätskrise einer Zelle zur Entwicklung von Krebs führen?


Eingestellt von Antony W am 29. Mai 2019 03:10:00

            Der Prozess der epithelialen-mesenchymalen Transition (EMT), bei der differenzierte epitheliale Zellen zu Zellen transformieren, die verstärkt mesenchymale Eigenschaften zeigen, wurde in den 1980er Jahren zum ersten Mal durch die Pionierarbeit der Harvard-Biologin Elizabeth „Betty“ Hay beschrieben.

            Mit Hilfe von innovativen Methoden der Elektronenmikroskopie machte Hay die überraschende Entdeckung, das die epithelialen Primitivstreifen des Hühnerembryos eine Art „Rückwärtsentwicklung“ zeigten. Dies stellte die weit verbreitete Annahme in Frage, dass die Differenzierung immer nur in eine Richtung voranschreitet. Die „Dedifferenzierung“ dieser epithelialen Zellen führte zu einer Transformation in freibewegliche, spindelförmige Zellen, die anschließend von ihrer Ausgangsposition abwanderten und zur Morphogenese räumlich entfernter Gewebe beitrugen. Von Hay und anderen akribisch durchgeführte Studien deckten im Anschluss daran auf, dass diese bemerkenswerte Zurschaustellung phänotypischer Plastizität, die von Hay als „epitheliale-mesenchymale Transformation“ bezeichnet wurde, eine essentielle und nahezu universelle Eigenschaft der Entwicklung von Tieren darstellt [1].

          EMT-Signaltransduktion. Kann die Identitätskrise einer Zelle zur Entwicklung von Krebs führen?

          Zellen, die eine EMT durchlaufen, weisen eine Reihe von phänotypischen Veränderungen auf, von denen viele heute als Hauptmerkmale des EMT-Prozesses angesehen werden [19487818]. Diese umfassen den Verlust der apikal-basalen Polarität, die Depolarisierung des Aktin-Zytoskeletts und die Auflösung junktionaler Komplexe, die die Zellen mit ihren Nachbarn verbinden. Die daraus hervorgehenden mesenchymalen Zellen nehmen eine ganz eindeutige Morphologie an, interagieren mit ihren Nachbarzellen oder Substraten in erster Linie durch fokale Adhäsionen und zeigen ein frei bewegliches Verhalten, das durch Wechselwirkungen mit Bestandteilen der Extrazellulären Matrix ermöglicht wird.

            Durch biochemische und genetische Studien wurde seitdem aufgedeckt, dass diese phänotypischen Veränderungen mit Veränderungen in der Expression bestimmter Gene einhergehen, die den zellulären Phänotyp bestimmen. Zum Beispiel führt die Expression einer Reihe von Transkriptionsrepressoren (z. B. SNAIL, TWIST, ZEB1) zum Herunterregulieren der Expression von Zelladhäsionsproteinen (z. B. E-Cadherin, Desmin), die zur Aufrechterhaltung des epithelialen Phänotyps notwendig sind. Entsprechend findet man eine Hochregulation einzelner Gene, die mit der mesenchymalen Identität verknüpft sind (z. B. α-SMA, Vimentin, FSP1/S100A4), und damit einhergehend eine gesteigerte Expression von Faktoren, die mit der Extrazellulären Matrix assoziiert sind (z. B. Fibronektin, Vitronektin) und die Zellmigration fördern oder ermöglichen. Die Expression der oben genannten EMT-Transkriptionsfaktoren folgt typischerweise auf die Aktivierung von vorgeschalteten extrazellulären und/oder intrazellulären Signalwegen, von denen viele für ihre wichtige zentrale Rolle in der normalen Entwicklung von Tieren bekannt sind. An erster Stelle stehen hier die TGF-β-, Wnt-, FGF- und Hedgehog-Signalwege, die ihre Wirkung über klassische intrazelluläre Signaltransduktionskaskaden vermitteln (z. B. ERK, MAPK, PI3K/AKT, Ras, SMADs etc.).  

            Der EMT-Prozess wurde weiter in drei unterschiedliche kontextabhängige Subtypen unterteilt. Der Typ I bezieht die oben beschriebenen Dedifferenzierungsereignisse mit ein, die als Teil der normalen Embryonalentwicklung auftreten. Der Typ II schließt die EMT mit ein, die während der Wundheilung und dem damit verwandten Prozess der Fibrose auftritt. Zuletzt umfasst die EMT vom Typ III das Programm der Dedifferenzierung, von dem vermutet wird, dass es zur metastatischen Transformation von Tumorzellen beiträgt [18485877]. Während das Konzept der zellulären phänotypischen Plastizität während der Embryonalentwicklung noch etwas einfacher zu akzeptieren war, sind die Dedifferenzierung von bereits determinierten epithelialen Zellen und das Beitragen dieses Prozesses zur Krankheitsentstehung, wie für die EMT-Typen II und III vorgeschlagen, weiterhin Themen beträchtlicher Debatten [26784242]. Vor allem ist wohl der letztere Subtyp, der von Hay als die vielleicht am meisten „gefürchtete“ Erscheinungsform der EMT beschrieben wurde [8714286], Gegenstand der heftigsten Debatte, seit die EMT erstmals beschrieben wurde [27042694].

            Spielt diese Identitätskrise von Zellen also tatsächlich eine Rolle bei der Krebsentwicklung? Die Schwierigkeiten, EMT in vivo zu beobachten, haben die Bemühungen, dies eindeutig zu beweisen, lange erschwert. Weiterhin wurde argumentiert, dass Metastasen normalerweise einen ihrem Ursprungsort entsprechenden Phänotyp reproduzieren, was eine gezielte Redifferenzierung vom mesenchymalen Stadium in das epitheliale Stadium erfordern würde. Eine solche vorübergehende, reversible und dennoch teilweise kontrollierte Plastizität wird von manchen als unwahrscheinlich erachtet, wenn man die Unterbrechung der genetischen und/oder epigenetischen Prozesse in Betracht zieht, die wahrscheinlich zur initialen Tumorbildung geführt hat [23201165]. Andere Studien haben entweder versagt, nach einer kontrollierten Induktion der EMT auch die Tumormetastase zu induzieren, oder haben in der Abwesenheit der kanonischen EMT-Genexpression Metastasierung beobachtet. Dies führte zu der Schlussfolgerung, dass die EMT keine Voraussetzung für das Auftreten von Metastasierung ist [26560033].

            Neuere Studien aus dem Weinberg-Labor könnten jedoch etwas Aufschluss darüber geben, warum manche Ansätze darin versagt haben, eine Verbindung zwischen der EMT und der Metastasierung zu zeigen. Kröger et al. (2019) zeigten, dass das Potential zur Tumorbildung in Brustkrebszellen dann maximal ist, wenn sie ein intermediäres „Hybridstadium“ einnehmen, das zwischen den Grenzen der epithelialen und der mesenchymalen Identität liegt [30910979]. Eine vollständige mesenchymale Induktion verringerte das Potential zur Tumorinitiierung hingegen wesentlich. Noch provokanter sind die Beobachtungen, die Dr. Weinberg beim American Association of Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2019 präsentierte, dass nämlich Zellen, die sich in diesem „Hybrid“-(E/M)-Stadium befinden, der Entdeckung durch das Immunsystem effektiver ausweichen können und dadurch ihr Potential zur Tumorbildung weiter erhöhen.

               Klar ist, dass es über die EMT und das Voranschreiten von Erkrankungen wie Krebs und Fibrose noch viel zu lernen gibt. Aufbauend auf den bahnbrechenden Entdeckungen von Betty Hay, erhoffen sich viele Wissenschaftler, eines Tages unser Verständnis der zellulären Phänotypplastizität nutzen zu können, um noch wirksamere Therapiestrategien zu entwickeln.


Erfahren Sie mit unseren interaktiven Signalwegen noch mehr über die EMT-Signaltransduktion.

[1] Der Begriff „Transformation“ wurde nachfolgend durch den Begriff „Transition“ ersetzt, um ihn von der malignen Transformation abzugrenzen und um die zelleigene Plastizität der EMT besser zu beschreiben. Von dieser wurde im Anschluss gezeigt, dass sie auch umgekehrt auftritt – in einem Prozess, der entsprechend als mesenchymale-epitheliale Transition (MET) bezeichnet wurde.

Nur für den Gebrauch zu Forschungszwecken. Nicht für den Gebrauch in diagnostischen Verfahren.

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