Was ist Seneszenz?


Eingestellt von Susan K am 22. Mai 2019 03:15:00

Zelluläre Seneszenz zeichnet sich durch einen dauerhaften Stillstand des Zellzyklus aus. Seneszente Zellen häufen sich mit dem Alter an und tragen zum normalen Alterungsprozess sowie zu altersbedingten Erkrankungen bei. Die Verbindung zwischen der Seneszenz, Alterung und altersbedingten Krankheitszuständen, darunter Krebs, Neurodegeneration, Stoffwechsel- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, haben das Forschungsgebiet der Seneszenz stark angeheizt.

19-CEL-7540-Blog-Senescence-Susan-Keezer-1200x628-v2

Die Seneszenz wurde erstmals von Hayflick und Moorhead beschrieben, und zwar als ein dauerhafter Zellzyklus-Arrest der auftritt, wenn kultivierte Zellen ihre Grenze möglicher Replikationen erreicht haben (replikative Seneszenz). Festgelegt wird dies durch Zellen, die eine genügende Anzahl an Zellteilungen durchlaufen haben, um Telomerverkürzung zu verursachen, was eine DNA-Schadensantwort (DNA Damage Response, DDR) auslöst und folglich zu einem Zellzyklus-Arrest führt.

Die Seneszenz kann durch viele verschiedene Zellstressfaktoren ausgelöst werden, wie Onkogene, oxidativer Stress oder Chemotherapie. Seneszenz wird heute als ein stabiler Stress-induzierter Zellzyklus-Arrest beschrieben, der mit einem Phänotyp verstärkter Sekretion einhergeht. Dieser ist als Seneszenz-assoziierter sekretorischer Phänotyp (SASP) bekannt.

Ein Seneszenz-assoziierter Zellzyklus-Arrest schließt typischerweise die Hemmung Cyclin-abhängiger Kinasen (Cyclin Dependent Kinases, CDKs) durch die p53/p21-Waf1/Cip1- und/oder Rb/p16-INK4A-Signalwege in Antwort auf anhaltende DNA-Schäden mit ein. Die Onkogen-induzierte Seneszenz (OIS) ist eine anhaltende anti-proliferative Antwort, die durch die Aktivierung von Onkogenen oder die Inaktivierung von Tumorsuppressoren verursacht wird. Das Abschalten des Zellzyklus präneoplastischer Zellen spielt eine schützende, gegen Tumorentstehung gerichtete Rolle. Auch chemotherapeutische Wirkstoffe können in Zellen Seneszenz verursachen, indem sie eine anhaltende DDR auslösen. Die durch Chemotherapie induzierte Müdigkeit kann eine Folge der Akkumulation alternder Zellen sein, da sie bei Mäusen durch die Entfernung alternder Zellen gemildert werden kann. 

Der SASP setzt sich aus einer hochkomplexen Mischung sekretierter Zytokine, Chemokine, Wachstumsfaktoren und Proteasen zusammen. Die genaue Zusammensetzung variiert deutlich, je nach Zell- und Gewebekontext und dem Stimulus, der die Seneszenz anregt. Die freigesetzten Faktoren ermöglichen die Kommunikation mit benachbarten Zellen und dem Immunsystem, das letztendlich das Schicksal der seneszenten Zelle bestimmt. SASP rekrutiert zum Beispiel Immunzellen zu den seneszenten Zellen und ermöglicht so deren Beseitigung. Dies dient als eine Funktion der Tumorsuppression. Paradoxerweise wurde ebenfalls gezeigt, dass der SASP die Progression von Tumorzellen begünstigt, indem Faktoren freigesetzt werden, die die Angiogenese, den Umbau der extrazellulären Matrix oder die epitheliale-mesenchymale Transition (EMT) fördern.

Unterscheidungsmerkmale

Ein wichtiger Punkt ist, dass derzeit kein allumfassender Marker für die Seneszenz verfügbar ist. Um den seneszenten Phänotyp nachzuweisen, müssen Forscher mehrere verschiedene, Seneszenz-assoziierte Marker gemeinsam untersuchen, die in seneszenten Zellen je nach Seneszenz-Stimulus, Zelltyp und Zeitpunkt unterschiedlich exprimiert werden.

Einige der allgemein gebräuchlichen Marker für den Nachweis der Seneszenz hängen mit dem Seneszenz-assoziierten Zellzyklus-Arrest zusammen. Beispiele hierfür sind Cyclin-abhängige Kinaseinhibitoren wie p16 INK4A oder p21 Cip1, Foci, die beständige DNA-Schäden anzeigen, und durch die Färbung auf DNA-Reparaturproteine wie 53BP1 oder gammaH2A.X erkennbar werden, und das Fehlen des Proliferationsmarkers Ki67.

SASP-Faktoren wie TNFalpha, IL-1alpha, IL-1beta, IL-6, IL-8, Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) und der Verlust der nukleären Lokalisierung von HMGB1 stellen ebenfalls häufig verwendete Seneszenzmarker dar.

Weitere Marker umfassen die durch eine Erhöhung des lysosomalen Inhalts und eine Verstärkung der lysosomalen Aktivität verursachte Aktivität der Seneszenz-assoziierten β-Galaktosidase, der Verlust von Lamin B1 aufgrund von Veränderungen der Zellkernhülle in seneszenten Zellen, eine verstärkte Lipofuszin-Färbung mit Sudan Black B (SBB) und morphologische Veränderungen, wie vergrößerte und abgeflachte Zellkörper.

Die Kategorisierung seneszenter Zellen erfolgt auch aufgrund ihrer extensiven epigenetischen Umgestaltung. Die das Chromatin umgestaltenden Proteine HIRA und ASF1A bilden Seneszenz-assoziierte Heterochromatin-Foci (SAHF), die zusammen mit einem erhöhten Auftreten des trimethylierten Histon H3 Lysin 9 (H3K9me3) als weitere Marker der Seneszenz dienen.

Alterungsprozess und Erkrankungen

Während die Seneszenz in der Tumorprävention, in Umgestaltungsprozessen während der Entwicklung und bei der Wundheilung eine nützliche Rolle spielt, trägt das Anhäufen seneszenter Zellen im Verlauf der Lebenszeit zum Alterungsprozess und altersbedingten Erkrankungen bei. Seneszente Zellen häufen sich mit dem Altern von Organismen an und können, falls sie nicht vom Immunsystem entfernt werden, zu vielen altersbedingten Erkrankungen führen, darunter Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Atherosklerose und Diabetes Typ 2.

Von den schädlichen Auswirkungen, die seneszente Zellen auf gealterte Organismen haben, wird angenommen, dass sie hauptsächlich durch SASP-Faktoren verursacht werden. Neben der Erzeugung einer pro-inflammatorischen Umgebung können SASP-Faktoren auch eine parakrine Seneszenz hervorrufen, indem sie die Regenerationsfähigkeit des umgebenden Gewebes unterbinden.

In Mausmodellen kann durch das Entfernen seneszenter Zellen die Lebensdauer erhöht und die Gesundheitsspanne verbessert werden. Um altersbedingte Erkrankungen im Menschen zu behandeln, werden derzeit Senolytika, d. h. Medikamente, die seneszente Zellen beseitigen, in klinischen Studien getestet. Manche der senolytischen Wirkstoffe wirken gezielt auf antiapoptotische Signalwege ein, die, sobald sie in seneszenten Zellen aktiviert wurden, eine Resistenz gegen den durch Zellzyklus-Checkpoints induzierten Zelltod vermitteln.

Erfahren Sie mehr über die Seneszenz.

 

Zum Nachlesen

Rodier FCampisi J. (2011) J Cell Biol. 192(4):547-56.
Four faces of cellular senescence.

He SSharpless NE. (2017) Cell. 169(6):1000-1011.
Senescence in Health and Disease.

Li TChen ZJ (2018) J Exp Med. 215(5):1287-1299.
The cGAS-cGAMP-STING pathway connects DNA damage to inflammation, senescence, and cancer.

Hernandez-Segura ANehme JDemaria M. (2018) Trends Cell Biol. 28(6):436-453.
Hallmarks of Cellular Senescence.

Qin SSchulte BAWang GY. (2018) World J Clin Oncol. 9(8):180-187.
Role of senescence induction in cancer treatment.

Lee SSchmitt CA (2019) Nat Cell Biol. 21(1):94-101.
The dynamic nature of senescence in cancer.

Nur für den Gebrauch zu Forschungszwecken. Nicht für den Gebrauch in diagnostischen Verfahren.

Themen: Zellbiologie

Registrieren Sie sich für E-Mail Updates

Neueste Beiträge

Powered By OneLink