Die Hauptmerkmale von Krebs: Tumor-fördernde Entzündung


Eingestellt von Chris S am 21. Aug. 2019 03:15:00

Krebszellen bringen Entzündungsmechanismen unter ihre Kontrolle, um ihr eigenes Wachstum und Überleben voranzutreiben. Während einer normalen Entzündungsreaktion der angeborenen oder erworbenen Immunität, führen Immunzellen die ihnen zugeordnete Aufgabe aus, fremde Eindringlinge aufzudecken und/oder zu zerstören.

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Innerhalb der komplexen Tumormikroumgebung werden dieselben infektionsbekämpfenden Immunzellen durch Krebszellen beschädigt. Als Ergebnis werden die Anti-Tumor-Immunzellen zu Immunzellen umgestaltet, die das Tumorwachstum fördern, anstatt transformierte Zellen zu vernichten. Solche Zellen schütten Faktoren aus, die das Überleben und die Migration fördern, einer Erkennung entgegenwirken und so Tumorwachstum und -metastase ermöglichen. Wichtige Moleküle und Signalwege, die die Immunantwort gegen die Tumor-Mikroumgebung vermitteln, umfassen NF-κB, den Inflammasom-Signalweg, Marker für tumorinfiltrierende Immunzellen und den Immuncheckpoint-Signalweg.

NF-κB

In Immunzellen reguliert der NF-κB-Signalweg die Transkription von Genen und wirkt dadurch auf die angeborene und erworbene Immunität, Entzündung, Stressantworten, die B-Zell-Entwicklung und die Freisetzung von Zytokinen/Chemokinen ein. In unstimulierten Zellen liegt NF-κB im Zytoplasma in einem Komplex mit inhibitorischen IκB-Proteinen vor. In Folge einer Aktivierung werden die IκB-Proteine phosphoryliert und dann einem schnellen Abbau durch das Ubiquitin-Proteasom-System zugeführt. Durch das Entfernen der IκB-Proteine wird das festgehaltene NF-κB freigesetzt, wodurch dessen Eintritt in den Zellkern ermöglicht wird und es die Gen-Expression regulieren kann.

Der NF-κB-Signalweg in Krebs- und Immunzellen innerhalb der Tumor-Mikroumgebung wurde insbesondere mit der epithelialen-mesenchymalen Transition (EMT) von Zellen im Randbereich des Tumors in Zusammenhang gebracht, wodurch die Ablösung und Migration von Tumormasse ermöglicht wird. Die EMT ist ein klassisches Hauptmerkmal von malignen Tumoren. Die Wechselwirkung zwischen dem NF-κB-Signalweg in tumorinfiltrierenden Immunzellen und Krebszellen stellt also eine Umgebung her, die das Tumorwachstum, die Invasion und die Malignität in der Art eines selbstverstärkenden Zyklus fördert.

Inflammasom-Signalweg

Das angeborene Immunsystem ist die erste Verteidigungslinie zum Schutz vor pathogenen Mikroben und bei vom Wirt gesendeten Signalen zellulären Stresses. Eine Möglichkeit, wie diese "Gefahrensignale" eine Entzündung auslösen, ist die Aktivierung von Inflammasomen. Dies sind Multiproteinkomplexe, die sich im Zytosol zusammensetzen. Das Inflammasom fördert die Spaltung der Caspase-1 und die anschließende Spaltung der entzündungsfördernden Zytokine IL-1β und IL-18. Der am besten charakterisierte Inflammasom-Komplex ist der NLRP3-Komplex, der NLRP3, ASC (ein Adapterprotein) und eine Anzahl weiterer Proteine enthält.

Marker für die Tumorinfiltration

Das Immunsystem kann Krebszellen sowohl durch angeborene als auch durch erworbene Mechanismen erkennen und vernichten. Solche Anti-Tumor-Antworten können jedoch durch die Mikroumgebung gehemmt werden, und zwar durch einen Prozess, der als Immunsuppression bezeichnet wird. Die Krebsimmuntherapie zielt darauf ab, sowohl immunsuppressive als auch immunstimulierende Mechanismen zu manipulieren, um die Immunantwort gegen Krebs zu erhöhen. Deshalb ist es wichtig, Tumor-infiltrierende Immunzellen und deren Rolle beim Tumorwachstum und bei der Tumorsuppression zu verstehen.

Tumorinfiltrierende Immunzellen stammen entweder aus einer myeloiden oder einer lymphoiden Zelllinie. Die Häufigkeit und der Subtyp von Immunzellen innerhalb einer Tumor-Mikroumgebung korrelieren mit der Prognose für den Tumor. Außerdem kann die sorgfältige Analyse dieser beiden Herkunftslinien zur Entwicklung geeigneter immuntherapeutischer Strategien für Patienten führen.

Sobald sich ein Tumor etabliert hat, kann er der Entdeckung durch das Immunsystem durch viele verschiedene Mechanismen entgehen. Diese umfassen den Antigenverlust, das Herunterregulieren von Molekülen der Haupthisto-kompatibilitätskomplexe, Veränderung der endogenen Signalwege der Antigenpräsentation und die Immunsuppression über die Freisetzung von Zytokinen. Zusammen mit ihrer Fähigkeit, der Entdeckung durch das Immunsystem zu entgehen, können Tumore auch Immunzellen unter ihre Kontrolle bringen, um das eigene Wachstum und die Metastase voranzutreiben. Die Immunsuppression und Unterwerfung der Immunzellen durch einen Tumor geschehen gewöhnlich schrittweise.

Immuncheckpoints

Als Immuncheckpoints werden die im Immunsystem eingebauten Kontrollmechanismen bezeichnet, die die Selbsttoleranz aufrechterhalten und dabei mithelfen, Begleitschäden während einer physiologischen Immunantwort zu vermeiden. Die Forschung hat gezeigt, dass Tumore Mikroumgebungen gestalten, um der Überwachung und dem Angriff durch das Immunsystem zu entgehen – insbesondere durch die Beeinflussung bestimmter Immuncheckpoint-Signalwege.

Da T-Zellen die hauptsächlichen Effektor-Immunzellen sind, exprimieren sie mehrere autoinhibitorische Oberflächenrezeptoren, wie das Lymphozyten-Aktivierungs-Gen 3 (LAG-3), das Programmierter Zelltod Protein 1 (programmed cell death protein 1, PD-1) und das Zytotoxische T-Lymphozyten Assoziierte Protein 4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4), die ihre Antwort modulieren. Tumorzellen können innerhalb der Tumor-Mikroumgebung Liganden für diese Rezeptoren hochregulieren, um die Tumortoleranz zu erhöhen und der Vernichtung durch das Immunsystem zu entgehen.

In den letzten Jahren wurden pharmakologische Modulatoren dieser Ligand-Rezeptor-Wechselwirkungen, die als Immuncheckpoint-Therapien bekannt sind, intensiv erforscht und als neuartige immuntherapeutische Wirkstoffe zur Behandlung von Krebs eingesetzt. Von besonderem Interesse sind hierbei monoklonale Antikörper gegen PD-1 und CTLA-4. Angesichts der frühen Erfolge dieser Immuncheckpoint-Therapien bei der Aktivierung der Anti-Tumor-Immunantwort, scheint sich die Entwicklung von Immuntherapien, die gegen andere ko-inhibitorische und ko-stimulatorische Rezeptoren und deren Liganden gerichtet sind, als eine vielversprechende therapeutische Strategie zu erweisen.

Erfahren Sie mehr über die Signalwege und Proteine, die an der Tumor-fördernden Entzündung beteiligt sind:

-NF-κB Signalweg
-Inflammasom-Signalweg
-Marker für die Tumorinfiltration
-Immuncheckpoints in der TME

„Die Hauptmerkmale für Krebs“ sind bahnbrechende Manuskripte von Dr. Robert Weinberg und Dr. Douglas Hanahan und wurden in Cell publiziert. Die Autoren schlugen als Konzept vor, dass die Komplexität von Krebs in kleinere Untergruppen zugrundeliegender Prinzipien unterteilt werden kann. Die hier aufgeführten Informationen beziehen sich auf ein Hauptmerkmal von Krebs, das als „Tumor-fördernde Entzündung“ bekannt ist. Andere Beiträge dieser Serie erörtern die anderen vorgeschlagenen Hauptmerkmale.

Quellenangaben

  • Hanahan D, Weinberg RA (January 2000). "The Hallmarks of Cancer". Cell. 100 (1): 57–70. doi:10.1016/S0092-8674(00)81683-9
  • Hanahan D, Weinberg RA (March 2011). "Hallmarks of Cancer: the next generation". Cell. 144 (5):646-74. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013.
  • Sharma P, Allison JP. The future of immune checkpoint therapy.  2015;348(6230):56-61

 

Nur für den Gebrauch zu Forschungszwecken. Nicht für den Gebrauch in diagnostischen Verfahren.

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