Die Hauptmerkmale von Krebs: Genomische Instabilität und Mutation


Eingestellt von Chris S am 28. Aug. 2019 03:10:00

Nicht alle Krebszellen sind gleich. Sie entwickeln sich als Reaktion auf selektiven Druck, gesteuert durch die Anhäufung von Mutationen. Krebszellen müssen den Konkurrenzkampf mit benachbarten Zellen um Nährstoffe und andere Ressourcen gewinnen, Angriffen von Immunzellen entgehen und die Selbstzerstörung durch Apoptose unterdrücken.

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Aufgrund der abnormen Proliferation, die Krebszellen kennzeichnet, besteht eine verstärkte Tendenz zu genomischen Veränderungen und Mutationen. Diese tragen dazu bei, dass mehrere Gene, die Zellteilung und die Tumorsuppression regulieren, geschädigt werden. Dies wird als genomische Instabilität bezeichnet. In Krebszellen hat die genomische Instabilität eine sich verstärkende Tendenz, da Mutationen, die das Überleben vorantreiben, die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass diese Mutationen auf zukünftige Zellen übertragen werden.

Eine Mutation ist eine Veränderung in der DNA-Sequenz eines Organismus. Nukleotide, aus denen unsere DNA zusammengesetzt ist, können hinzugefügt, ersetzt oder entfernt werden, und es können Einzel- oder Doppelstrangbrüche in den DNA-Strängen auftreten. Ebenso können ganze Abschnitte der DNA ihre Positionen vertauschen und versehentlich repliziert oder entfernt werden. Die meisten dieser Mutationen stehen nicht mit Krebs im Zusammenhang. Sie können entweder spontan auftreten oder das Ergebnis von umweltbedingten Angriffen wie Chemikalien oder Strahlung sein. Trotz der hohen Wahrscheinlichkeit, dass solche Mutationen auftreten, wird unsere DNA relativ fehlerfrei gehalten. Unsere Systeme zur Überwachung und Aufrechterhaltung unseres Genoms, mitotische Checkpoints und DNA-Reparaturmechanismen, arbeiten unaufhörlich, um allgemein verbreitete tägliche Faktoren, die unseren genetischen Code mutieren könnten, zu entschärfen. Ein Defekt in irgendeinem dieser Systeme kann die Anfälligkeit der DNA für Mutationen erhöhen und genomische Instabilität und ein erhöhtes Risiko maligner Entartung zur Folge haben.

Einer dieser Mechanismen ist der G2/M-Checkpoint. Dieser dient dazu, die Zelle daran zu hindern, in die Mitose (M-Phase) einzutreten, wenn in der Zelle genomische DNA-Schäden vorliegen, und so eine Kontrolle des Genoms und eine DNA-Reparatur zu ermöglichen. An diesem Prozess sind einige wichtige Proteine beteiligt:

Die DNA-abhängige Proteinkinase (DNA-PK) ist ein Serin-/Threoninkinase-Komplex, der aus einem Heterodimer des Ku-Proteins (Ku70/Ku80) und der katalytischen Untereinheit DNA-PKcs zusammengesetzt ist. Sie wird fast sofort an die Orte mit Doppelstrangbrüchen beordert, um die Reparatur mittels nicht-homologer Endverknüpfung zu beginnen.

BRCA1 und BRCA2, zwei Tumorsuppressoren, die in Brustgewebe und anderen Geweben vorliegen, tragen in Antwort auf DNA-Schäden zur DNA-Reparatur, zur chromosomalen Stabilität und zur Transkriptionsregulation bei. Studien haben gezeigt, dass BRCA1 in Antwort auf DNA-Schäden hyperphosphoryliert wird und sich an bestimmte Stellen innerhalb der Replikationsgabel begibt. Auch wurde gezeigt, dass BRCA1 die Expressionsniveaus mehrerer Gene reguliert, die in Antwort auf DNA-Schäden aktiviert werden. Außerdem wird BRCA1 für die Checkpoints der S-Phase und der G2/M-Phase benötigt. BRCA2 übernimmt eine etwas andere Rolle als BRCA1 und ist hauptsächlich damit beschäftigt, die chromosomale Stabilität und die mitotische Rekombination aufrechtzuerhalten. Sowohl für BRCA1 als auch für BRCA2 wurde gezeigt, dass sie Doppelstrangbrüche über homologe Rekombination reparieren.

Chk1 und Chk2 sind wichtige Signalüberträger, die als Teile eines komplexen Netzwerks aus Genintegritäts-Checkpoints, Sensoren für DNA-Schäden und Tumorsuppressoren fungieren.

Auch p53 ist für seine Funktion in der Aufrechterhaltung der genomischen Stabilität als „Hüter des Genoms“ bekannt. p53 spielt eine zentrale Rolle in einem Signalweg, der onkogenen Stress erkennt und entschärft, indem die Proliferation gestoppt und Apoptose/Seneszenz ausgelöst werden. Dies ist ein Versuch, sich anhäufende DNA-Schäden, die zu maligner Entartung führen können, zu verringern. (Kurioses Fakt: Elefanten besitzen über 20 Kopien des p53-Gens, um sich vor Mutationen zu schützen.)

Neben der genomischen Instabilität, die durch das Anhäufen von DNA-Mutationen entsteht, können auch abnorme epigenetische Modifikationen die funktionellen Proteinniveaus dramatisch verändern und sich negativ auf die genomische Integrität auswirken. Zwei epigenetische Mechanismen, die bei der genomischen Instabilität eine wichtige Rolle spielen, sind die DNA-Methylierung und Histon-Modifikationen. Die Hyper- und/oder Hypomethylierung innerhalb der regulatorischen Regionen von Genen können DNA-Mutationen nachahmen und so die Tumorprogression fördern. Zusätzlich kann die Umgestaltung der Chromatinstruktur durch epigenetische Modifikationen von Histonen chromosomale Neuanordnungen ermöglichen, die zu chromosomaler Instabilität führen. Zusammen können sich diese epigenetischen Veränderungen auch auf die Zellzyklus-Progression und die Regulation von Checkpoints negativ auswirken, und so noch zusätzlich zur genomischen Instabilität und dem Voranschreiten von Krebs beitragen.

Erfahren Sie noch mehr über den Signalweg des G2M/DNA-Schadens-Checkpoint und die epigenetischen Proteine, die an der genomischen Instabilität und Mutation beteiligt sind.

            -G2M/DNA-Schadens-Checkpoint
            -DNA-Methylierung
            -Histon-Markierungen

„Die Hauptmerkmale für Krebs“ sind bahnbrechende Manuskripte von Dr. Robert Weinberg und Dr. Douglas Hanahan und wurden in Cell publiziert. Die Autoren schlugen als Konzept vor, dass die Komplexität von Krebs in kleinere Untergruppen zugrundeliegender Prinzipien unterteilt werden kann. Die hier aufgeführten Informationen beziehen sich auf ein Hauptmerkmal von Krebs, das als „Genomische Instabilität und Mutation“ bekannt ist. Andere Beiträge dieser Serie erörtern die anderen vorgeschlagenen Hauptmerkmale.

Literatur:

Nur für den Gebrauch zu Forschungszwecken. Nicht für den Gebrauch in diagnostischen Verfahren.

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