Das macht BAFf: Epigenetisches Remodelling in Erkrankungen


Eingestellt von Curtis D am 24. Juli 2019 03:10:00

Die große Menge an DNA, die im menschlichen Körper vorhanden ist, ist wirklich verblüffend. Streckt man die DNA aus einer einzelnen somatischen Zelle vollständig aus, misst sie von einem Ende zum anderen ungefähr 2 Meter. Tut man dasselbe mit der gesamten DNA eines durchschnittlichen Menschen, würde diese zum Ende des Sonnensystems und wieder zurück reichen!

In unserer DNA-Sequenz gibt es drei Milliarden Basenpaare. Um auf Veränderungen in unserer Umwelt und innerhalb unseres Körpers zu reagieren, müssen diese abgelesen, dekodiert und in Proteine übersetzt werden. Um das organisieren zu können, ist die DNA zu Chromatin verpackt: DNA wird um ein Kernoktamer aus Histonproteinen gewickelt um Nukleosomen zu bilden, die dann weiter in kompakteren Chromatinfasern geordnet werden können. Wenn die DNA zu fest aufgewickeltem Chromatin verdichtet ist, kann sie nicht mehr transkribiert werden, außer sie wird durch viele verschiedene Proteinkomplexe und Histonmodifikationen zu Euchromatin entpackt. Genau hier kommen ATP-abhängige Chromatin-Remodellierer ins Spiel.

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ATP-abhängige Remodellierer nutzen die ATP-Hydrolyse, um Nukleosome zu entpacken, und so den Zugang für Transkriptionsfaktoren zu ermöglichen. Obwohl diese Funktion von mehreren Proteinkomplexen ausgeführt wird, haben neueste Studien gezeigt, dass in Krebs eine besonders hohe Mutationsrate in einer Gruppe von Proteinen auftritt, die BAF (Brahma-assoziierter Faktor) genannt wird. Forscher untersuchen BAF-Komplexe bereits seit Jahren. Jetzt jedoch, durch das Aufkommen der „-omic“-Technologien und „Big Data“, hat das Aufklären der entscheidenden Funktionen, die diese Chromatin-Remodellierer in Krebs und anderen Erkrankungen haben, erst begonnen. Tatsächlich wurde gezeigt, dass nahezu 1 aus 4 humanen Krebsarten Mutationen in Gruppenmitgliedern der BAF-Komplexe aufweisen (1).

Warum aber kommen diese BAF-Mutationen gerade in Tumoren so häufig vor? Die Antwort auf diese Frage ist genauso kompliziert wie der Komplex selbst. Wir wissen, dass viele BAF-Proteine einzeln als Tumorsuppressoren wirken, und dass ihre Mutationen zu aggressiven Krebsarten wie rhabdoiden Tumoren (weisen keine BAF47-Expression auf) und klarzelligen Ovarialkarzinomen (weisen keine ARID1A-Expression auf) führt (2,3). Insbesondere rhabdoide Tumoren zeigen eine extrem geringe Mutationslast, jedoch gehört BAF47 zu den wenigen Genen, die mutiert sind. 

In anderen Fällen wurde gezeigt, dass Mitglieder des BAF-Komplexes Auslöser für Krebserkrankungen sind. Synoviale Sarkome sind seltene Tumorarten, die durch eine onkogene Fusion des N-Terminus des BAF-Gruppenmitglieds SS18 an den C-Terminus der SSX1-, 2- und 4-Proteine ausgelöst werden. Wenn dieses SS18/SSX-Onkoprotein in einen BAF-Komplex eingebaut wird, verdrängt es das Wildtyp-BAF47 und „entführt“ den Komplex zu einem anderen Teil des Genoms, wodurch die Expression onkogener Faktoren wie Sox2 ermöglicht wird (4,5). Diese sich onkogen auswirkende Entführung des BAF-Komplexes wurde auch in verschiedenen Arten von Prostatakrebs gezeigt, die eine Fusion von TMPRSS2 und ERG aufweisen (6).

Um wirklich ein Verständnis dafür zu bekommen, wie diese vielen verschiedenen Untereinheiten zur Onkogenese beitragen, müssen wir die nuancierten Mechanismen der BAF-Komplexe begreifen. Bis vor kurzem war nur sehr wenig darüber bekannt, wie sich BAF-Komplexe bilden, und auch die Identität der am Komplex beteiligten Proteine war weitestgehend unbekannt. Wie sich herausgestellt hat, gibt es über 25 verschiedene Untereinheiten, von denen viele sich gegenseitig ausschließende Homologe darstellen, die wiederum 3 voneinander unterschiedliche Komplexe umfassen. Jede Komplexbildung beginnt damit, dass ein BAF60-Homolog zu einem BAF155/170-Homo- oder Heterodimer hinzugefügt wird. Von da an werden unterschiedliche Untereinheiten eingebaut, um einen kanonischen (BAF-) oder nicht-kanonischen (ncBAF-) Komplex zu bilden, oder einen BAF-Komplex, der BAF180/PBRM1 enthält (PBAF). Jeder Komplex besetzt unterschiedliche Bereiche im Genom, was darauf hinweist, dass alle diese Komplexe unterschiedliche Funktionen haben. 

Zusätzlich zu den drei Hauptkomplexen gibt es auch noch Gewebe- und Zelltyp-spezifische BAF-Komplexe. Wenn sich Nervenvorläufer zu post-mitotischen Nerven weiterentwickeln, werden Untereinheiten ausgetauscht und ein Nerven-spezifischer BAF-Komplex (nBAF) gebildet (7). nBAF spielt in der normalen Hirnfunktion eine wesentliche Rolle, und Mutationen in verschiedenen Gruppenmitgliedern können Entwicklungserkrankungen wie das Coffin-Siris-Syndrom verursachen (8-10). Embryonale Stammzellen haben ebenfalls eine für sie spezifische Variante von BAF, die als esBAF bezeichnet wird, und für die Selbsterneuerung und Pluripotenz essenziell ist (11,12).   

Das Verständnis der grundlegenden Biologie der BAF-Komplexe hat in bis vor kurzem nicht behandelbaren Tumoren zu interessanten Entdeckungen geführt. Zum Beispiel hat die Identifizierung des einzigartigen ncBAF-Mitglieds BRD9 zu neuen Studien geführt, die zeigen, dass dieses Mitglied ein wichtiger angreifbarer Faktor in rhabdoiden Tumoren und synovialen Tumoren ist (13,14).       

Tatsächlich entwickelt sich die Erforschung der synthetischen Letalität als Therapiekonzept zügig zu einem Interessensgebiet in der BAF-Forschung. Es scheint, dass Tumore eine funktionelle Komponente der sich ansonsten gegenseitig ausschließenden Homologe benötigen, darunter Brg1/BRM und ARID1A/B (15,16). In Tumoren mit BAF-Mutationen besteht zudem eine Abhängigkeit von anderen, nicht mit BAF verwandten Proteinen, wie dem PRC2-Mitglied Ezh2 (17). Mit der weitreichenden Verfügbarkeit von Ezh2- und BET-Inhibitoren erscheint es, als ob die Suche nach kombinatorischen Therapien zur Bekämpfung von Tumoren mit BAF-Mutationen voller Möglichkeiten steckt.

Während einen die große Menge an DNA in unseren Zellen wirklich BAFf macht, hat das jüngste Forschungsfieber einen gewissen Einblick geliefert, wie unsere Zellen diese verwaltet. Und sie hat gleichzeitig auch unser Verständnis von Krankheitszuständen und Therapiestrategien erweitert.

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Literatur:

  1. 23644491
  2. 9671307
  3. 20826764
  4. 23540691
  5. 29861296
  6. 30078722
  7. 17640523
  8. 28824374
  9. 22426308
  10. 22426309
  11. 19279218
  12. 19279220
  13. 30397315
  14. 31015438
  15. 24520176
  16. 24562383
  17. 26552009

 

Nur für den Gebrauch zu Forschungszwecken. Nicht für den Gebrauch in diagnostischen Verfahren.

Themen: Epigenetik

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